L’absence de Charles-Quint excite des troubles en Espagne, où les princes qui restaient de la maison d’Aragon lui disputaient cette couronne. Henri d’Albret, roi de Navarre, profite de ces troubles : André de Foix, dit de l’Esparre, frère de Lautrec de Lescun et de la comtesse de Châteaubriant, reprend sous ses ordres toute la Navarre, et il la reperd en aussi peu de temps qu’il en avait mis à la conquérir.

Ce fut pendant le cours de cette guerre qu’Ignace de Loyola, gentilhomme espagnol, âgé de trente ans, fut blessé dans le château de Pampelune, dont nous faisions le siège : il était réservé à être le fondateur de cette société devenue si célèbre par les contradictions et par les succès. Charles-Quint, de retour en Espagne, créa la grandesse (titre de noblesse). Fernand Cortez achève la conquête du Mexique.

Charles-Quint, qui était menacé par des soulèvements dans toutes les parties de sa domination en Espagne, qui voyait en même temps commencer la grande fermentation religieuse de la réforme en Allemagne, et qui avait déjà, au mois de mars 1521, donné audience à Luther, à la diète de Worms, était loin de désirer la guerre avec la France. Le roi François Ier ne la désirait pas non plus.

Cependant l’humeur que lui donnait le triomphe de son rival se manifestait par mille petites chicanes : sous prétexte de faire passer des renforts au roi de Navarre, il avait envoyé une armée à Pampelune, qui s’avança jusqu’aux frontières de Castille, mais qui s’y fit battre par les Castillans ; il avait pris sous sa protection Robert de la Marck, duc de Bouillon, et lui avait inspiré tant d’audace que celui-ci avait déclaré la guerre à l’empereur, et ravagé le Luxembourg.

L’empereur prend Mouzon, que le roi reprend bientôt après. Charles-Quint n’ose disputer le passage de l’Escaut aux troupes du roi : il se retire devant François Ier, qui aurait pu profiter de ses avantages s’il avait suivi les conseils du connétable de Bourbon, qui avait pour lui la Trimouille et le maréchal de Chabannes ; mais ceux du maréchal de Châtillon Coligny, qui servait la haine de la duchesse d’Angoulême contre le connétable, furent préférés. Mais, tout en harcelant ainsi son rival par de petites piqûres d’épingle, il ne s’attendait point à la guerre, il ne la voulait point, et lorsqu’elle éclata, il se laissa prendre par surprise, il n’y était nullement préparé.

L’amiral Bonivet prend Fontarabie, que l’on aurait dû démolir ; mais sa vanité l’en empêcha, et donna le temps aux Espagnols de la reprendre : il était frère puîné de Gouffier de Boissy, gouverneur de François Ier. La mauvaise conduite de Lautrec, les intrigues de Léon X, les secours de Charles-Quint, qui voulait rétablir François Sforza, frère de Maximilien, dans Milan, les menées du cardinal de Sion pour empêcher d’agir les Suisses qui servaient dans l’armée du roi, le défaut d’argent, et la dissipation qu’en faisaient le roi et la duchesse d’Angoulême, tout cela fait reperdre le Milanais à François Ier.

La dernière action de guerre se passa l’année suivante au combat sanglant de la Bicoque : il ne resta aux Français que le château de Milan, Novarre et Pisighilone. Le pape Léon X mourut, dit-on, du plaisir que lui causèrent nos disgrâces. Ce pontife avait rendu une bulle par laquelle il était dit que dorénavant les cardinaux partageraient les bénéfices qu’aurait celui qui serait élu pape : Clément VII, son neveu, qui en avait beaucoup, était vraisemblablement l’objet de cette bulle, et fut élu pape, mais ce ne fut qu’après Adrien, qui succéda à Léon X.

Léon X, qui avait signé un traité secret avec François Ier contre Charles-Quint, en avait signé un autre avec Charles-Quint contre François Ier. Sa gloire littéraire, comme protecteur des poètes et des artistes, a trop fait oublier en lui le mauvais prêtre et le mauvais homme : léger, inconséquent, présomptueux, il avait besoin de troubles pour se dissimuler à lui-même qu’il s’était ruiné par sa prodigalité. Il voulait la guerre, sans que son ambition eût aucun objet, car sa famille s’était déjà éteinte avant lui.

Il se décida contre la France au moment où François Ier comptait encore assez sur son alliance pour demander que ses légats fussent admis aux conférences de Calais. Ces conférences furent ouvertes, le 4 août 1521, sous la présidence du cardinal Wolsey, parce que Henri VIII, averti des premières hostilités dans le Luxembourg, en Navarre et en Italie, offrit sa médiation au roi et à l’empereur, les priant « de ne pas commencer légèrement une si grosse guerre ». Les conférences n’eurent aucun résultat.

Il n’est pas facile de décider quel était celui qui avait en effet porté les premiers coups, du moins le roi n’avait-il pas eu certainement l’intention de mettre toute l’Europe en mouvement. Son trésor était vide, ses arsenaux étaient vides aussi, toutes les fortifications des places frontières étaient en ruines ; il n’avait point d’armée en Picardie et en Champagne ; l’armée qui occupait la Lombardie n’avait point touché de solde depuis une année entière ; elle avait donc dû vivre aux dépens du pays, et elle avait soulevé contre elle l’indignation de tous les habitants.

Rien n’était prêt pour la résistance, lorsque, le 1er août 1521, Léon X déclara la guerre à la France, et que le 1er octobre, Prosper Colonna, général du pape et de l’empereur, passa le Pô, et entra dans le Crémonais. Lautrec, gouverneur du Milanais, était alors à Paris : il déclara au roi ne pouvoir défendre la Lombardie qu’autant qu’il y toucherait 400 000 écus pour payer les soldes arriérées, et enrôler l’infanterie étrangère, qui seule faisait la force des armées. L’argent lui fut promis, il partit, mais on lui manqua de parole : sans argent, il ne put retenir les Suisses à son service, et le 19 novembre les impériaux lui enlevèrent Milan. Cependant le pontife, qui avait renouvelé cette guerre fatale, eut à peine le temps d’en apprendre les premiers succès. Léon X mourut, le 1^er décembre 1521, mais son successeur, le Flamand Adrien VI, était personnellement dévoué à l’empereur, qu’il avait élevé, et il demeura attaché à la ligue contre la France.

On commence à porter les cheveux courts et la barbe longue, tandis qu’auparavant c’était tout le contraire. Cette mode fut amenée par le roi, qui, ayant été malheureusement blessé d’un tison par le capitaine de Lorges, sieur de Montgomery, se fit raser la tête. On reprit sous Louis XIII l’ancien usage.

Le roi prend Hesdin, qui le dédommage de la perte de la ville de Tournai, prise par les Impériaux.