François, qui ne trouvait point d’argent pour les besoins ordinaires de la guerre, épuisait toutes ses ressources pour les expéditions d’éclat. Au milieu de l’été de 1523, il avait rassemblé la plus brillante armée, et il avait fait choix, pour la conduire en Italie, de son favori l’amiral Bonnivet, jeune homme plus présomptueux encore, plus libertin, plus étourdi que lui, mais également brave.

Pendant ce temps, il traversait le Bourbonnais pour aller le joindre, et il comptait emmener avec lui le duc de Bourbon, sur lequel ses soupçons étaient déjà éveillés. Le duc, à l’arrivée du roi à Moulins, feignit d’être malade ; il le reçut auprès de son lit, et il l’assura de sa fidélité et de son dévouement ; puis, ayant trompé sa vigilance, il s’échappa le 7 septembre ; il brava des dangers infinis, et gagna d’abord la Franche-Comté, d’où il passa plus tard en Italie, et là il obtint de l’empereur d’être employé dans ses armées contre la France.

L’évasion du connétable de Bourbon, causée par les persécutions de la duchesse d’Angoulême dont on prétend qu’il n’avait pas voulu apercevoir les sentiments, suscita de celle-ci une vengeance elle lui intenta un procès, dont la perte le priva d’une grande partie de ses biens. Le connétable de Bourbon, gendre d’Anne de Beaujeu, régente sous Charles VIII, avait réuni, par son mariage avec Suzanne de Bourbon, tous les droits de la branche de Montpensier. A la mort sans enfants de Suzanne, en 1521, la duchesse d’Angoulême lui disputa la succession de Suzanne, comme héritière par sa mère Marguerite de Bourbon.

Anne de Beaujeu venait de mourir : son animosité contre la mère du roi, qui poursuivait le connétable, avait causé bien des troubles à la cour, partagée entre la belle-mère de Charles de Bourbon et la duchesse d’Angoulême. « On a dit qu’après qu’il s’en fut allé, le roi lui avait envoyé redemander l’épée de connétable et son ordre, et qu’il répondit : quant à l’épée, il me l’ôta au voyage de Valenciennes, lorsqu’il donna à mener à M. d’Alençon l’avant-garde qui m’appartenait ; et l’ordre, je l’ai laissé derrière mon chevet à Chantilly. Quant à l’ordre de l’empereur, il ne le voulut jamais prendre. » (Brantôme)

Au moment de la rébellion du duc de Bourbon, le roi jugea qu’il serait dangereux pour lui de s’éloigner de son royaume ; il renonça donc à conduire lui-même son armée en Italie, et il chargea Bonnivet d’accomplir seul la conquête du Milanais, qu’ils avoient méditée ensemble ; mais il lui recommanda de démentir par sa prudence la réputation de légèreté que lui faisaient ses envieux. Cette recommandation fut fatale à la France : Bonnivet se dépouilla de la rapidité, de l’audace, de l’impétuosité, qui semblaient attachées à ses défauts mêmes, sans revêtir les vertus contraires. Il devait combattre de grands tacticiens, Prosper Colonna, généralissime de l’armée d’Italie, et, après sa mort, Pescara ; il laissa voir combien il leur était inférieur dans l’art de la guerre.

Il ne sut point s’emparer de Milan, qu’en raison de la faiblesse de leur armée, ces deux généraux avaient laissé presque sans défense ; et après qu’ils eurent reçu des renforts il se laissa repousser sur les bords du Tessin, dans une position marécageuse, où les maladies, pendant l’hiver, lui firent perdre une partie de son armée.

L’empereur avait donné le commandement de ses armées au connétable de Bourbon, et promis en mariage Eléonore, sa sœur, veuve du roi de Portugal. Un seigneur espagnol, nommé le marquis de Villane, ne voulut point prêter son palais pour y loger le connétable de Bourbon. Guichardin, qui loue avec raison une si noble façon de penser, raconte ainsi le fait : « Je ne puis rien refuser à votre majesté, dit ce cavalier à Charles-Quint, mais je lui déclare que, si le duc de Bourbon loge dans ma maison, je la brûlerai dès qu’il en sera sorti, comme un lieu infecté de la perfidie, et par conséquent indigne d’être jamais habité par des gens d’honneur. »

Les Allemands entrent en Champagne, et sont repoussés par le duc de Guise.

Les Anglais, qui étaient entrés en Picardie, y trouvent le duc de Vendôme et le sire de la Trémouille, qui les forcent à se retirer ; ils se contentent de prendre Bouchain. La ligue est fortifiée par l’exaltation du cardinal de Médicis, qui succéda à Adrien VI sous le nom de Clément VII.